Métabolisme des xénobiotiques

Résumé du premier chapitre du livre : « Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics », ed. par Costas Ioannides, edition Wiley

La plupart des gens en entendant le mot ‘chimique’ pensent aux produits fabriqués par l’homme, et on ne fait pas attention aux produits chimiques naturels, mais en fait 99.9% des produits chimiques que l’homme mange sont naturels, provenant largement des plantes. Ce sont les produits chimiques que les plantes génèrent pour se protéger et qui sont par conséquent biologiquement actifs et donc à même de moduler nos processus physiologiques. La source principale d’exposition aux produits chimiques est la nourriture. De plus la nourriture peut être contaminée par les produits chimiques présents dans les emballages ou produits pendant le stockage. Enfin des produits chimiques cancérogène sont générés pendant la cuisson. Mais les produits chimiques naturels ne sont pas forcément néfastes à l’organisme, certains constituant des plantes, comme les flavonoïdes dans le thé ou les organosulphates de l’ail possèdent au contraire des propriétés anti-cancérogènes.

Les produits chimiques ne peuvent être exploités par l’organisme pour générés de l’énergie ou construire de nouveaux tissus, on les appelle donc des xénobiotiques : ils sont reconnus par le corps comme étrangers et sont éliminés via différents processus biochimiques. Le corps a donc développé de nombreux systèmes enzymatiques capables de convertir des xénobiotiques lipophiles qui sont mal excrétés par le corps, en xénobiotiques hydrophiles, plus facilement éliminés et ont moins de chance de s’accumuler dans l’organisme pour entrainer une toxicité. Si de tels mécanismes de défenses n’existaient pas le corps humain ne pourrait pas survivre à l’apport constant de substances chimiques (naturelles).

Métabolisme des xénobiotiques

La transformation se fait en 2 phases distinctes : la phase I et la phase II. Les enzymes qui contribuent à ce métabolisme se trouvent dans tous les tissus, mais plus particulièrement dans le foie, qui est par conséquent le principal lieu où sont métabolisés les xénobiotiques.

Métabolisme des xénobiotiques par la flore intestinale

Les microorganismes de la flore intestinale sont particulièrement aptes à effectuer les transformations de réduction, en particulier la nitro et azo-réduction, et à catalyser les réactions hydrauliques.

La phase I des voies métaboliques

Les processus biochimiques de la phase I sont l’hydroxylation aromatique, l’epoxidation, l’hydroxylation aliphatique, les réactions de déalkylation, l’oxydation de nitrogène et souffre, la déamination oxydative, la dehalogénation oxydative, la nitroréduction, l’azoréduction, la déhalogènation réductive, l’hydrolyse. Après avoir passé la phase I les composants chimiques ne sont pas moins nocifs pour l’organisme, parfois même plus, mais ils sont par contre prêts pour les réactions chimiques de la phase II.

La phase II des voies métaboliques

La conjugaison glucuronide concerne surtout les phénols et les alcohols, et est une étape importante du métabolisme des amines aromatiques, qui sont cancérogènes.

Le conjugaison au sulfate par lequel le sulfate inorganique est ajouté. C’est la voie la plus importante pour le métabolisme des phénols et est très efficace tant que le sulfate inorganique est disponible dans l’organisme.

La conjugaison au glutathion est l’une des principales voie de défense de la cellule contre les attaques des produits chimiques. Cette réaction est catalysée par la glutathion S-transférase.

La conjugaison aminoacide : la glycine, la glutamine, la taurine et l’ornithine peuvent servir à ce type de conjugaison.

L’hydration : est l’ajout d’eau aux époxydes pour former des dihydroliols.

La méthylation joue un role mineur dans le métabolisme des xénobiotiques mais un rôle majeur dans le métabolisme de substrats endogènes comme la noradrenaline. Les polyphénols naturels comme ceux du thé sont métabolisés via la méthylation.

L’acétylation est une voie importante pour les amines aromatiques et hétérocycliques.

Bioactivation des xénobiotiques

Un paradoxe du métabolisme des xénobiotiques st qu’avec certains produits chimiques aussi bien la phase I que la phase II peuvent générer des métabolites electrophiles très réactifs qui peuvent interagir de manière irréversible avec des macromolécules cellulaires vitales comme la DNA, la RNA ou les protéines et engendrer divers types de toxicité. Cela s’appelle la bioactivation. Ces intermédiaires réactifs peuvent aussi conférer aux protéines un potentiel antigène et entrainer une immunotoxicité. La flore intestinale peut aussi participer à la bioactivaction des produits chimiques. Le mécanisme de protection le plus efficace contre les produits intermédiaires est leur détoxification via la conjugaison avec le tripeptide glutathion. Ce processus le rend suffisamment polaire pour être extrait. Mais le manque de glutathion suite à une surexposition aux produits chimiques ou à une mauvaise nutrition rend la cellule vulnérable à la toxicité des xénobiotiques.

Balance activation/désactivation

La susceptibilité d’une espèce animale à la toxicité ou l’activité cancérogène d’un produit chimique dépend largement de ses enzymes au moment de l’exposition, qui détermine si des voies d’activation ou désactivation sont choisies. La conjugaison au sulfate et à l’acide glucoronique peut devenir saturée en cas d’absence de de sulphate actif (PAPS) et d’acide glucoronique (UDPGA). Des défauts génétiques dans les systèmes de conjugaison peut entrainer une sensibilité accrue à la toxicité des produits chimiques qui sont dépendant de ces enzymes. Par eg chez les humains le syndrome de Crigler-Najjar entraine une désactivation presque totale de la glucoronyl transférase : ces patients sont incapable d’éliminer la bilirubine via la glucoronidation, et développent la jaunisse.

Conclusion

La majorité des produits chimiques sont inoffensifs au sens stricte, c’est l’organisme qui les rend toxique via le métabolisme. Alors que l’on arrive mieux à différencier différents phénotypes chez les être humains, il pourrait paraître approprié de parler d’individus toxicophiles et toxicophobiques selon leur capacité à bioactiver ou détoxifier les produits chimiques. La connaissance des capacités métaboliques individuelles permettrait d’identifier les individus vulnérables à certains produits chimiques.

Mon commentaire sur ce livre : On retrouve dans ce livre sur la biochimie, qui n’a a priori rien à voir avec l’autisme, de nombreux concepts développés par le DAN, par eg l’utilité d’apport en sulfate, ou en glutathion. Et aussi l’explication logique de différence possible entre individus entrainant des intolérances à des aliments que d’autres supportent bien. Dans des analyses qui avaient été faites à mon fils il avait un fort taux de bilirubines et d’autres facteurs évoquant un problème au niveau des mitochondries. Les analyses biologiques qui avaient été faites (à l’hôpital ou il a eu son diagnostique) montraient bien plusieurs facteurs indiquant des troubles métaboliques, pourtant aucun médecin n’y a prêté attention.

Or c’est précisément en suivant la logique du DAN, qui est finalement une logique biochimique, en éliminant en plus du gluten et de la caséine, les colorants, arômes, certains aliments du régime de Feingold, en lui faisant prendre du souffre (MSM), des bains apportant du sulfate (bicarbonate de soude), du glutathion, en rééquilibrant la flore intestinale, que j’ai obtenu une forte réduction des symptômes et un mieux être physique.

Je ne risque pas de résumer l’ensemble du livre qui est très complexe et que sans doute seul un biochimiste pourrait comprendre.